改良柑橘果膠（MCP）增加男性前列腺癌患者前列腺特異性抗原倍增時間：第二階段試驗(yàn)研究

前列腺癌和前列腺疾病（2003）6，301-304

作者：BW Guess, MC Scholz, SB Strum, RY Lam, HJ Johnson & RI Jennrich                   譯者：Tiffany Yang 

試驗(yàn)通過研究13例局部治療即前列腺癌根治術(shù)，輻射或冷凍后生化前列腺特異抗原（PSA）失效的13名男性前列腺癌患者以研究改性柑橘果膠(果膠溶液)的耐受性和作用。13名男性進(jìn)行了評價耐受性測定，10名進(jìn)行了療效評定。10人的前列腺特異性抗原倍增時間（PSADT）的變化是研究的主要結(jié)果。我們發(fā)現(xiàn)，與服用MCP前相比，服用MCP12個月后10人中的7人（70％）PSADT增加（P值小于0.05）。這項(xiàng)研究表明，MCP可能會延長男性復(fù)發(fā)前列腺癌患者的PSADT。

關(guān)鍵詞：前列腺特異性抗原倍增時間;改性柑橘果膠;回歸分析

介紹

最近對于柑橘果膠治療癌癥的研究受到關(guān)注，柑橘果膠是一種從柑橘類水果如檸檬，葡萄柚，橘子和柑的果皮和果肉中發(fā)現(xiàn)的天然物質(zhì)。柑橘果膠是一個復(fù)雜的多糖，具有豐富的半乳糖（糖碳水化合物）殘基。在實(shí)驗(yàn)室中，柑橘果膠通過調(diào)整pH值來產(chǎn)生較小的短鏈從而改性（MCP），使得更容易被人類腸道吸收。

研究表明，細(xì)胞與細(xì)胞的相互作用由稱為碳水化合物結(jié)合蛋白（CBP）或凝集素細(xì)胞的表面分子介導(dǎo)。這樣的一個外源凝集素，半乳糖凝集素-3，與轉(zhuǎn)移過程相關(guān)，并且在轉(zhuǎn)移過程中比原發(fā)腫瘤細(xì)胞更多的表現(xiàn)。半乳糖凝集素表現(xiàn)水平與大腸癌，胃癌，甲狀腺癌腫瘤的不同階段存在關(guān)聯(lián)性。 抗半乳糖凝集素單克隆抗體也被證明能夠抑制腫瘤細(xì)胞的生長。據(jù)推測，這些高半乳糖凝集素水平會造成腫瘤細(xì)胞在“目標(biāo)位置”更多的粘附和聚集，即轉(zhuǎn)移部位。

MCP作為半乳糖凝集素-3受體處的配體，結(jié)合半乳糖凝集素-3，從而阻斷腫瘤細(xì)胞互相聚集的能力。這阻止了腫瘤細(xì)胞的聚集以及之后對目標(biāo)位置如血管內(nèi)皮細(xì)胞的附著力。

1995年，皮恩塔等人通過MAT-LyLu鄧寧R3327大鼠的對照試驗(yàn)研究MCP對肺轉(zhuǎn)移發(fā)展進(jìn)度的影響。MATLyLu腫瘤是一種低分化的迅速生長的鄧寧R3327大鼠前列腺癌腺癌模型亞系。大鼠通過飲用水獲得0.1或1％的MCP或者不被治療以對照。這項(xiàng)研究的結(jié)果

表明， 15/16（93.75％）的對照動物發(fā)生了肺轉(zhuǎn)移，與之比較0.1％MCP治療組為7/14（50％），1％MCP組為9/16（56.3％）。此外，1％MCP 組有13％的老鼠被發(fā)現(xiàn)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，相比對照組的比率為55％。

在另一項(xiàng)體內(nèi)研究中，MCP被證明能通過阻斷半乳糖凝集素-3與其受體的關(guān)聯(lián)抑制糖類介導(dǎo)的血管生成，從而抑制乳腺和結(jié)腸腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。

由于半乳糖凝集素-3已被證明是出現(xiàn)于人類前列腺癌細(xì)胞株PC-3，也被發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)于人類前列腺癌組織中，我們進(jìn)行了一個階段二試驗(yàn)研究，對13例前列腺癌的男性使用MCP。局部治療后（即前列腺癌根治術(shù)，輻射或冷凍）研究中所有人的PSA都串行增加。研究的目的是確定MCP對于增加前列腺特異性抗原倍增時間（PSADT）的成效。

病人和方法

研究協(xié)議被丹尼爾·弗里曼紀(jì)念醫(yī)院使用制度檢討委員會批準(zhǔn)用于涉及人類受試者的醫(yī)學(xué)研究。所有研究的參與者在參與實(shí)驗(yàn)前知情同意。

這是一項(xiàng)非隨機(jī)MCPI二期試驗(yàn)研究。實(shí)驗(yàn)中每個病人都擔(dān)任自己的對照對象，因?yàn)槭潜容^干預(yù)之前和之后的前列腺特異抗原（PSA）的變化或PSADT。實(shí)驗(yàn)之前及實(shí)驗(yàn)期間患者被建議不顯著變化他們的飲食，或使用其他營養(yǎng)和當(dāng)前的處方藥。

本研究選擇的患者經(jīng)活檢證實(shí)有前列腺癌，在參與實(shí)驗(yàn)之前未經(jīng)治療，有低但是逐步上升的PSA水平（小于10毫微克/毫升）。所有納入研究的患者在局部根治性治療后生化PSA失效（如前列腺癌根治術(shù)，外照射，或冷凍療法），8名患者之前使用過雄激素剝奪療法（ADT）。在不超過6個月的時間間隔中患者至少有三個上升的PSA水平記錄。在參與此項(xiàng)實(shí)驗(yàn)至少6個月前，之前接受過ADT的患者必須有一個穩(wěn)定或穩(wěn)態(tài)大于等于150毫微克/毫升的血清睪酮水平。

參與者的評定由醫(yī)生對其基線體檢開始，系統(tǒng)審查，并使用ECOG標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行性能狀況的評估。試用期間大約每4周重復(fù)一次系統(tǒng)審查，ECOG評估，PSA，化學(xué)和肝板。

研究中的每個參與者​​都以粉末填充膠囊的形式服用800毫克Pecta溶膠（Econugenics圣羅莎，加利福尼亞）。每日Pecta溶膠總用量為18粒（14.4克），與8盎司水或果汁一起分3次服用。 病人對Pecta溶膠的耐受性進(jìn)行了評估，并與每周自我基線評估日記的結(jié)果比較。沒有正式方法可以確定患者符合規(guī)定用量使用Pecta溶膠。然而，研究者每月都會詢問參與者對于實(shí)驗(yàn)的合規(guī)性，所以這被認(rèn)為是完全符合規(guī)定的。

這項(xiàng)研究的主要結(jié)果是使用MCP之前和之后PSA或PSADT的變化率。使用MCP 之前和之后PSA在相同的化驗(yàn)室由同一技術(shù)員頻繁測量（大多數(shù)情況下每月）。PSA用Immulite I第三代（診斷產(chǎn)品公司，洛杉磯，加利福尼亞，美國）診斷，是一個完全自動化，超靈敏的化學(xué)發(fā)光檢測法，靈敏度極限為0.003毫微克/毫升。

男性前列腺癌有關(guān)的研究表明若不進(jìn)行干預(yù)PSA水平會持續(xù)增高。當(dāng)表現(xiàn)為 log PSA時，隨著時間的推移PSA按恒定線速度增加。血清PSA水平已被證明是前列腺癌增長的一個可靠的替代標(biāo)記，因此PSADT增加意味著腫瘤減少增長。

統(tǒng)計(jì)分析

有兩種常用的方法計(jì)算PSADT。都會使用公式（X，Y）=（時間，log PSA）。第一種方法只使用第一個和最后一個點(diǎn)，以及連接他們的線的斜率。第二個使用連接所有可用點(diǎn)的直線的斜率。無論是哪種情況，PSADT是2的對數(shù)除以斜率。

雖然使用這兩種方法下獲得的值往往是相似的，使用所有數(shù)據(jù)更好，因?yàn)榕c單單使用兩個數(shù)據(jù)點(diǎn)比可以產(chǎn)生更小的估算值方差。由于線性回歸使用所有可用的數(shù)據(jù)從而更準(zhǔn)確，所以它是計(jì)算PSADT****的方法。然而，當(dāng)面對計(jì)算，然后比較開始治療前后的PSADT時，一些問題產(chǎn)生了。第一個可能適合兩個獨(dú)立的回歸線來計(jì)算治療前后的PSADTs，但之后這一合適會在開始治療時間斷。此外，它面臨著額外的任務(wù)來評價在兩個倍增時間中任一觀察差異的意義。

這些問題是可以用我們團(tuán)隊(duì)先前所描述的使用最好擬合樣條線的新方法克服。最好擬合樣條線的方法來測量和比較治療前后的PSADT比較簡單的，但準(zhǔn)確。該方法涉及使用單回歸分析來處理所有的前后數(shù)據(jù)，來擬合治療開始時t₀的折線。這是9號患者使用MCP治療前后PSA測量值的分析，見表1（見圖1）�；貧w模型是：

y=α+βt+γs（t）                                （1）

其中y=log（PSA），t是時間，和S（t）=****值（t－t₀，0）。在這里，S（t）是一個基本的線性樣條，在t₀處有一個結(jié)。

該方法克服了前面提到的問題。它使用了所有數(shù)據(jù)，切合在治療開始時沒有跳躍，PSADTs差異顯著性僅僅是γ估值的顯著性。這可以直接從回歸輸出讀取。

結(jié)果

共有13例患者被納入研究，其中10例可評價療效。表1列出了10位評估患者的病人特征。表2列出了PSADT對MCP的反應(yīng)。以研究前相比1 0名患者中的8名（80％）研究后PSADT增加。然而，10人只有7人（70％）有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值小于等于0.05）。沒有病人的絕對PSA下降。

10名被評價的患者MCP的耐受性良好。 3例患者（23％）由于副作用（輕度腹部痙攣，輕度腹瀉）退出研究，停止MCP后馬上就得到了緩解。病人中沒有出現(xiàn)任何嚴(yán)重的副作用。

討論

我們研究的主要結(jié)果是是前列腺癌男性患者服用MCP后PSADT有無變化。10人中有7人和之前的自己對照PSADT顯著增加。直觀地說，PSA水平翻倍的所需時間若持續(xù)增長將意味著癌癥進(jìn)展會慢一些，由此可以導(dǎo)致壽命的延長。

多個研究報(bào)告了PSADT對于預(yù)測男性前列腺癌進(jìn)程的臨床應(yīng)用價值。在一個出自龐德的被廣泛引用的文件中，根治術(shù)后生化PSA復(fù)發(fā)的男性前列腺癌患者PSADT小于或等于10個月預(yù)示著轉(zhuǎn)移性癌癥發(fā)展的幾率和時間。羅伯茨等人發(fā)現(xiàn)若患者PSADT少于6個月

則對于系統(tǒng)性進(jìn)展（SP）的5-Y自由度只有64％。相反，他們發(fā)現(xiàn)若PSADT長于1年則對于系統(tǒng)性進(jìn)展（SP）的5-Y自由度為95％。明確放療后的短PSADT也預(yù)示著更多迅速惡化的癥狀發(fā)生。僅通過觀察已被證明男性PSADT是癌癥活動最明顯的指標(biāo)。

雖然通過PSADT來幫助預(yù)測將會發(fā)生臨床漸進(jìn)性癌癥的病人的方法已經(jīng)建立，但尚未明確治療方法是否改變或倍增時間是否會影響臨床結(jié)果的衡量，如轉(zhuǎn)移性疾病的發(fā)展或生存期的延長。

PSADT的有利變化可能有超越對癌癥個體生存潛在影響之外的研究應(yīng)用。評價使用藥劑后PSADT的變化可能會成為一種有效的體內(nèi)方法來篩選無毒藥劑�？梢韵胂蟮氖�，輕微有效的藥物（增加PSADT，但不會導(dǎo)在PSA下降），當(dāng)與其他抗癌藥物組合使用時具有很高的臨床價值。

以往1,25-二羥維生素D3（骨化三醇）的研究證明了這個想法。第一項(xiàng)研究關(guān)注了與治療前相比，三醇每日減緩7名早期復(fù)發(fā)性前列腺癌男性患者PSA上升速率的作用。研究發(fā)現(xiàn)，與三醇治療前相比，七名中的六名患者PSADT顯著增加。第二項(xiàng)研究評價了22名復(fù)發(fā)性前列腺癌癥男性患者的每周脈沖（高劑量）三醇。 3例患者被確認(rèn)PSA減少，三例額外的患者PSADT顯著增加。

在這些結(jié)果的基礎(chǔ)上，開展了高劑量脈沖三醇結(jié)合多西紫杉醇（Taxoteres）的研究，與單劑多西紫杉醇相比，已與晚期前列腺癌男性患者更頻繁，更深入的PSA下降顯示出顯著的協(xié)同作用。

顯然，在用藥劑如MCP干預(yù)后PSADT的變化需要謹(jǐn)慎處理。由于我們不能直接測量腫瘤體積，我們不知道這些變化是由于癌細(xì)胞的死亡或其他一些改變PSA的機(jī)制。我們12個月的研究期間對于評估MCP對PSADT影響是充分的，但顯然這么短的時間內(nèi)是不夠評估對前列腺癌PSADT變化的長期影響的。

結(jié)論

在這項(xiàng)研究中，我們試圖確定一種營養(yǎng)補(bǔ)充劑MCP（果膠溶液）對于10名局部根治性治療后生化PSA失效的男性前列腺癌患者PSA或PSADT增長率。

服用MCP12個月后，我們觀察到與服用MCP前相比，10例患者中有七例（70％）有統(tǒng)計(jì)意義下的（P值小于0.05）PSADT顯著增長。

MCP對于癌癥進(jìn)程的長期影響仍然未知。仍需要更多的研究來確定MCP在治療前列腺癌中的作用。

 Modified citrus pectin (MCP)increases the prostate-specific antigen doubling time in men with prostate cancer: a phase II
pilot study

BW Guess *, MC Scholz , SB Strum , RY Lam , HJ Johnson & RI Jennrich
1Prostate Oncology Specialist, Marina del Rey, California, USA; Medical Oncologist,

Ashland, Oregon, USA; and Department of Statistics, University of California at Los Angeles, Los Angeles, California, USA

 This trial investigated the tolerability and effect of modified citrus pectin(Pecta-Sols) in 13 men with prostate cancer and biochemical prostate-specific antigen (PSA) failure after localized treatment, that is, radical prostatectomy,radiation, or cryosurgery. A total of 13 men were evaluated for tolerability and 10 for efficacy. Changes in the prostate-specific antigen doubling time (PSADT) of the 10 men were the primary end point in the study. We found that the PSADT increased (P-valueo0.05) in seven (70%) of 10 men after taking MCP for 12 months compared to before taking MCP. This study suggests that MCP may lengthen the PSADT in men with recurrent prostate cancer.
Prostate Cancer and Prostatic Diseases (2003) 6, 301–304. doi:10.1038/sj.pcan.4500679

Keywords: prostate-specific antigen doubling time; modified citrus pectin; spline regression